急性髓系白血病（AML）看成一种侵袭性血液肿瘤，化疗后易复发、预后差，传总揽疗技艺面对宏大挑战。比年来，免疫颐养通过激活T细胞识别肿瘤细胞名义的MHC相干肽（MAPs）展现出后劲，但AML突变负荷低、肿瘤特异性抗原（TSAs）稀缺且患者特异性强，严重逝世了颐养愚弄，在此布景下，非编码区起原的非经典MHC相干肽（ncMAPs）成为征询焦点。这类抗原由长链非编码RNA（lncRNA）、假基因等非编码区域特殊翻译产生，可能为AML免疫颐养提供全新靶点。

2024年，发表于Scientific Data的征询“MHC-I-presented non-canonical antigens expand the cancer immunotherapy targets in acute myeloid leukemia”系统叙述了AML中的免疫肽组景不雅，通过整合多组学数据，构建475782个非经典敞开阅读框（ncORFs），连合东说念主类卵白质组（UniProt），从19例AML患者的质谱（MS/MS）数据中，已然出6426个经典免疫肽（cMAPs）和1838个非经典免疫肽（ncMAPs），并探索其与免疫细胞浸润的关联，阐发了ncMAPs可看成高效、分享的肿瘤新抗原，为精确颐养奠定基础。

该征询通过整合RPFdb、nuORFdb和TransLnc数据库的核糖体测序（Ribo-seq）数据，筛选出475782个非经典敞开阅读框（ncORFs），连合东说念主类卵白质组（UniProt），从19例AML患者的质谱（MS/MS）数据已然出免疫肽；通过MixMHCpred、MHCflurry、NetMHCpan三种器用洽商肽段与MHC的连合智商，仅保留至少两种器用考证阳性的肽段看成主要组织相容性复合体相干肽（MAPs）；基于转录组数据将候选抗原分为肿瘤特异性抗原（TSAs）、特殊抒发抗原（aeTSAs）和癌睾抗原（CTAs），排斥在宽泛组织中抒发或连合MHC的肽段；以新抗原本源基因的抒发量、患者糊口时候及景况为输入，通过lasso回首狡计风险评分，评估其对1年、3年、5年糊口率的洽商性能。

图：cMAPs和ncMAPs已然的责任历程

1. ncMAPs是不行或缺的肿瘤新抗原

本征询共已然出6426个cMAPs和1838个ncMAPs，ncMAPs在MHC连合亲和力（尤其HLA-A和C等位基因）、T细胞战争疏水性等要津筹算上与cMAPs格外以致更优，教导更强的免疫原性；约66.27%的ncMAPs在至少2例患者中分享，为跨患者颐养提供可能（图1）。

图1. ncMAPs 和 cMAPs 不同特征的比拟

2. 源基因产生 ncMAPs 的更高生收效果

征询发现ncMAPs主要源于lncRNA（39.95%）、3' 相易区（19.86%）和5' 非翻译区（15.78%）。尽管其起原基因的抒发水平较低，但生成抗原的效果（免疫肽组中检测到的氨基酸占起原卵白的比例）显贵高于cMAPs 起原基因（图2）。

图2. 编码ncMAPs和cMAPs的源卵白的比拟

3. AML患者中分享抗原基序分析

通过分析抗原在不同急性髓系白血病（AML）患者间的分散礼貌、与HLA等位基因的关联及肽段基序的分享特征，发现HLA-A、B、C 等位基因的积蓄阴私率永别达90.3%、76.1%、94.0%，且患者间分享的HLA等位基因越多，MAPs相易度越高（图3），通过对肽段序列的基序分析，收尾已然出254个肽段亚基序，有 188个亚基序可在多个HLA等位基因中存在，有助于遐想妙手群阴私率的疫苗。

图3.急性髓系白血病（AML）患者中新抗原（MAPs）的分散情况

4.新抗原筛选

征询者通过整合肿瘤与宽泛组织的转录组和免疫肽组数据，最终筛选出13个优先新抗原，6个来自ncMAPs，且均不在宽泛组织中抒发，安全性高。新抗原 ILPSYQLFL与HLA-A02:01连合褂讪，质谱考证信得过度高（PEP=0.029，Andromeda 评分 91.07），具有强免疫原性（图4）。

图4. 轮廓多端倪组学分析准确识别肿瘤特异性抗原

5.免疫关联与预后模子

新抗原相干基因的抒发与免疫细胞（如CD4+/CD8+T细胞、树突状细胞）浸润显贵相干。基于这些基因构建的风险模子对1年、3年、5年糊口率的洽商AUC永别为0.631、0.65、0.729，高风险组与免疫逃跑通路（如 WNT-β-catenin）激活相干。

图5. 新抗原与免疫逃跑及预后的关联

本征询阐发欧洲杯体育，非经典抗原（ncMAPs）是急性髓系白血病 (AML)中不行或缺的肿瘤新抗原本源，其特质优异、分享性高且生成高效，可显贵彭胀免疫颐养靶点库。通过多组学整合筛选出的新抗原兼具特异性与免疫原性，基于其构建的风险模子为临床预后评估提供了可靠器用。这些发现不仅为急性髓系白血病(AML)精确免疫颐养奠定了基础，也为其他癌症中非编码区抗原的征询提供了范式，有望激动肿瘤免疫颐养从“个体化”向“通用化”迈进。